Marite Punapart kaitseb doktoritööd „Effects of Valproate and Liraglutide in Rodent Models of Wolfram Syndrome: Emphasis on Transcriptomic Changes in the Renin-Angiotensin-Aldosterone System“

30. septembril kell 13.00 kaitseb Marite Punapart oma doktoritööd „Effects of Valproate and Liraglutide in Rodent Models of Wolfram Syndrome: Emphasis on Transcriptomic Changes in the Renin-Angiotensin-Aldosterone System“ („Valproaadi ja liraglutiidi mõju Wolframi sündroomi loommudelites: fookuses transkriptsioonilised muutused reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemis“).

Juhendajad:
Mario Plaas, Tartu Ülikool
Anton Terasmaa, Keemilise ja Bioloogilise Füüsika Instituut
Eero Vasar, Tartu Ülikool

Oponent:
Sovan Sarkar, Birminghami Ülikool (Ühendkuningriik)

Kokkuvõte
Wolframi sündroom (WS) on harvikhaigus, mis on põhjustatud mutatsioonidest WFS1 geenis, mis kodeerib valku wolframiin. Haigust iseloomustavad insuliinisõltuv diabeet, süvenev nägemisnärvi kahjustus, magediabeet ja kuulmislangus. Lisaks võivad kaasuda mitmesugused psühhiaatrilised ning neuroloogilised häired. WS-i korral praegu tõhus ravi puudub, kuid haiguse kulu pidurdamiseks on uurimisel mitu juba kliinilises kasutuses olevat ravimit, sealhulgas epilepsiavastane valproaat ja diabeedivastane ravim liraglutiid, mida peetakse potentsiaalseteks WS-i leevendavateks ravimiteks.

Väitekirja esimeses pooles keskenduti valproaadi toime iseloomustamisele WS-i hiiremudelis. Leiti, et valproaat mõjutas WS-iga hiirte maksakoes enim geene, mis on seotud oksüdatiivse stressi, rasvade ainevahetuse ning ööpäevarütmi reguleerimisega. Enim oli mõjutatud Ppar𝛽/𝛿, millel on oluline roll ka glükoosi ainevahetuses. Kui testiti valproaadi mõju WS-iga hiirte veresuhkrule, leiti, et ravimi ühekordne manustamine parandas veresuhkru ainevahetust, samal ajal kui pikaajalisel ravil toime puudus.

Väitekirja teises pooles uuriti WFS1 olulisust ning valproaadi ja liraglutiidi toimet reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemis (RAAS) WS-i rotimudeli kudedes, kus on olulisel hulgal ka WFS1. RAAS-i on sarnaselt WFS1-ga seostatud struktuuridega, mis seovad mitokondreid ja endoplasmaatilist retiikulumi ning on tähtsad närvirakkude elumuses. Leiti, et RAAS-i võtmeretseptorite angiotensiin II tüüp 2 retseptori ja bradükiniini retseptori B1 geenide avaldumine on WS-iga rottides märkimisväärselt alla reguleeritud. Lisaks täheldati aldosterooni madalamat ja bradükiniini kõrgemat taset. Aldosterooni madalamat taset on hiljuti otseselt seostatud WFS1 puudulikkusega. Valproaat ja liraglutiid ei suutnud nende geenide avaldumise tasemeid normaliseerida, kuid tõstsid aldosterooni ja vähendasid bradükiniini taset.

Kuigi WS-iga rottidel ei esine RAAS-i häiretele viitavaid füsioloogilisi ilminguid, on see süsteem geenide avaldumise tasemel häirunud. Sealjuures tundub, et selle toimimist mõjutab tugevalt stress. Häirunud RAAS võib võimendada põletikulisi protsesse ja oksüdatiivset stressi, kiirendades seeläbi haiguse kulgu, mistõttu on oluline neid uusi teadmisi edaspidi arvestada.