Simona Selberg „Development of small-molecule regulators of epitranscriptomic processes“

3. septembril kell 12.15 kaitseb Simona Selberg keemia erialal doktoritööd „Development of small-molecule regulators of epitranscriptomic processes“ („Epitranskriptoomiliste protsesside madalmolekulaarseteregulaatorite arendus“).

Kokkuvõte

Viimase kümnendi jooksul on kiiresti kasvanud huvi RNA erinevate modifikatsioonide vastu, mis reguleerivad geeniekspressiooni organismides. Sellist teadusharu, mis tegeleb RNA modifikatsioonide ning nende bioloogilise toimega, nimetatakse epitranskriptoomikaks. Kõige levinum RNA modifikatsioon on ühe nukleotiidi, adenosiini, metüleerimine kuuendas asendis ehk N6-metüüladenosiin (m6A). RNA m6A modifikatsioonid mängivad olulist rolli rakkude diferentseerumise, immuuntaluvuse, närvisignaalide ülekande, vähihaiguste ning paljude muude füsioloogiliste ning patoloogiliste seisundite reguleerimise juures. RNA m6A metüleerimist või demetüleerimist on võimalik reguleerida neis protsessides osalevate ensüümide inhibeerimise ja/või aktiveerimise teel.

Käesolevas väitekirjas rakendati arvutipõhiseid molekulaarmodelleerimise meetodeid (molekulaarsildamine, virtuaalne sõelumine ning molekulaardünaamika simulatsioonid) inhibiitorite leidmiseks RNA m6A metüleerimise ning demetüleerimisega tegelevatele ensüümidele. Töös käigus avastati unikaalsed RNA m6A metüültransferaasi kompleksi METTL3/METTL14/WTAP aktivaatorid ning leiti inhibiitorid kahele m6A demetülaasile, FTO ning ALKBH5. Arvutipõhiselt leitud ühenditele mõõdeti inhibeerimise või aktiveerimise aktiivsused ning sidumise afiinsused kõigi uuritud ensüümvalkude korral. Töö oluliseks osaks oli leitud ühendite toime uurimine erinevate haiguste katseklaasi (in vitro) mudelites. Leiti, et METTL3/METTL14/WTAP ensüümkompleksi aktivaatorid suurendavad HIV viiruse paljunemist. ALKBH5 ensüümi inhibiitorid seevastu pidurdasid vähirakkudele paljunemist. Eriti huvipakkuv on leitud FTO ensüümi inhibiitorite närvirakke kaitsev toime.

Töö oluliseks praktiliseks väärtuseks on see, et kõik leitud aktiivsed ühendid võivad olla lähtepunktiks uute ravimikandidaatide väljatöötamisel.

Kaitsmine toimub MS Teamsis.