Sainan Wang kaitseb doktoritööd „Structure-guided insights into the functions of CHIKV nsP2“

19. veebruaril kell 14.15 kaitseb Sainan Wang biomeditsiini tehnoloogia erialal doktoritööd „Structure-guided insights into the functions of CHIKV nsP2“ („Struktuuri põhine vaade CHIKV nsP2 valgu funktsioonidele“).

Juhendaja: professor Andres Merits, Tartu Ülikool

Oponent: kaasprofessor Kenneth A. Stapleford, New Yorgi Ülikooli Grossmani meditsiinikool (Ameerika Ühendriigid)

Kokkuvõte: Alfaviirused on positiivse polaarsusega RNA genoomi ja ümbrisega viirused mis on vastutavad paljude inimeste ja loomade haiguste eest. Üks meditsiiniliselt olulisemaid alfaviiruseid on chikungunya viirus (CHIKV). Selle viiruse põhjustav chikungunya palavik on äge haigus millega tavaliselt kaasneb lööve ja liigesevalud, ja millele sageli järgneb kuid või isegi aastaid kestev krooniline faas. Viimase kahekümne aasta jooksul on CHIKV põhjustanud miljoneid nakkusjuhtumeid enam kui 50 riigis ja temast on saanud ülemaailmse tähtsusega patogeen. Litsentseeritud ravimid CHIKV põhjustatud haiguse raviks puuduvad.

Alfaviiruse genoomse RNA replikatsioon sõltub RNA sünteesi ja modifikatsiooni protsessist mida viivad läbi viiruse poolt kodeeritud mitte-struktuurvalgud (nsP-d). nsP2 valku peetakse RNA replikatsiooni võtmevalguks ja peamiseks regulaatoriks. Siiski olid nsP2 valgu ensümaatiliste aktiivsuste ja muude funktsioonide omavahelised seosed ebapiisavalt uuritud. Käesolev uuring selgitas välja nsP2 valgus struktuuri mis võimaldab paremini mõista selle valgu funktsioone alfaviiruse replikatsioonis. Samuti näitasime, et nsP2-d saab kohandada täiendavate viiruse replikatsiooni jaoks oluliste funktsioonide täitmiseks. Selle uurimistöö peamised järeldused on järgmised:

1. Tuvastasime kriitilised aminohapped jäägid, mis vahendavad „stacking“ interaktsioone nsP2 valgu ja CHIKV genoomi 3' otsa vahel. Nende interaktsioonide takistamine muudab viiruse paljunemisvõimetuks.
2. Paindlik domeenide vaheline regioon, mis ühendab nsP2 valgu N-otsa poolset helikaasi ja C-otsa poolset proteaasi piirkondi, on CHIKV replikatsiooni jaoks samuti hädavajalik. Ainult väikesed muudatused selles piirkonnas, nagu ühe aminohappejäägi eemaldamine ja kuni 10 aminohappejäägi lisamine, ei mõjuta oluliselt viiruse replikatsiooni. Suuremad muudatused, nagu kolme või viie aminohappejäägi eemaldamine, inaktiveerivad viiruse.
3. G3BP/Rin seondumise motiivide sisestamine nsP2 paindlikesse (domeenide vahelistesse) piirkondadesse oli mitte ainult viiruse poolt talutav vaid ka funktsionaalselt efektiivne – sisestatud järjestus suutis toetada mutantse CHIKV replikatsiooni nii imetajate kui ka putukarakkudes. Samad motiivid taastasid viiruse, mille nsP3 valgus puudusid G3BP seondumise motiivid, võime paljuneda imetaja rakkudes.

Kaitsmist saab jälgida ka Zoomis: https://ut-ee.zoom.us/j/9530588152?pwd=ZzgzMjY4YytzUkZ5aVRCd2pOdVNQQT09  (kohtumise ID: 953 058 8152, pääsukood: kaitsmine).